Distinguer résistance et résilience pour utiliser les antibiotiques plus efficacement

Dans un article publié en ligne le 7 décembre dans le journal Science Advances , ces scientifiques montrent qu’il est important que les médecins soient plus attentifs à la différence entre la résistance et la simple résilience d’un agent infectieux aux bêta-lactames, des antibiotiques tels que la pénicilline et ses dérivés.

Des bactéries résistantes ou résilientes ?

Les bactéries résistantes aux bêta-lactames peuvent survivre à une dose d’antibiotique. Ainsi, le nombre de cellules de la population bactérienne n’est pas grandement affecté. En revanche, les souches bactériennes résilientes, elles, subissent lors d’un traitement antibiotique un effondrement de leur population qui cesse lorsque des enzymes, les bêta-lactamases, que les bactéries libèrent, ont dégradé l’antibiotique jusqu’à une concentration tolérable par les bactéries. Ainsi, les tests pratiqués par les cliniciens qui n’analysent que la taille des populations bactériennes traitées à un temps donné ne permettent pas de distinguer la différence de comportement entre une réponse résistante et une réponse résiliente.

« Par le passé, les cliniciens n’ont pas fait la différence entre ces deux scénarios  », confie Lingchong You, professeur en ingénierie biomédicale à l’université Duke. « Mais avec la multiplication des infections par des bactéries tolérantes aux bêta-lactames, je suis persuadé que cette distinction peut devenir très importante. »

Alors qu’individuellement, une bactérie peut être résistante aux antibiotiques, la résilience n’émerge qu’au sein d’une communauté bactérienne. Ceci a lieu lorsque des cellules bactériennes produisent suffisamment de bêta-lactamases pour dégrader les antibiotiques, mais pas pour échapper au traitement initial. La mort d’une partie des bactéries et la libération des enzymes bêta-lactamases qu’elles contenaient permet à la communauté bactérienne dans son ensemble de débarrasser son environnement des antibiotiques.

Un nouveau modèle mathématique pour prédire le comportement des bactéries...

Dans leurs travaux, Lingchong You et Hannah Meredith, maintenant en postdoctorat à la London School of Hygiene and Tropical Medicine, ont suivi l’évolution au cours du temps des populations de plusieurs souches bactériennes tolérantes aux bêta-lactames après exposition à ces antibiotiques. Ils ont utilisé ensuite ces résultats pour quantifier les niveaux de résistance et/ou de résilience des souches bactériennes, créant pour la première fois une mesure distinguant résistance et résilience. En collaboration avec Virgile Andreani et son directeur de thèse, Grégory Batt, chercheur chez Inria et à l’Institut Pasteur, ils ont travaillé à la création d’un modèle mathématique capable de décrire et de prédire la réponse de ces souches aux applications d’antibiotiques. Ce modèle permet par ailleurs de comprendre quels paramètres biologiques sont responsables de leurs niveaux de résistance ou de résilience.

En pratique, ces recherches offrent un cadre méthodologique pour concevoir des tests permettant de mesurer rapidement et séparément les deux réponses en cas d’infection. D’après Lingchong You, ces approches devraient se généraliser dans un avenir proche.

... Et, proposer des traitements plus adaptés

Avec à leur disposition des données de résilience d’une souche, les médecins pourront prescrire des traitements antibiotiques permettant de combattre l’infection pendant les temps de susceptibilité maximale de la population bactérienne. Cette approche pourrait permettre aux médecins de continuer à utiliser des antibiotiques de première ligne sur des agents infectieux, qui autrement apparaîtraient comme résistants et devraient être traités avec des antibiotiques plus spécialisés.

« Nous en sommes encore au stade où les médecins ne font pas de diagnostic détaillé du type d’infection dont souffre le patient, et se contentent de prescrire des antibiotiques qui finiront probablement par faire effet au bout de deux semaines. Sinon, ils en essaient un autre », ajoute Lingchong You. « Mais à mon avis, ces souches résistantes aux bêta-lactames qui continuent de se répandre et de se généraliser à travers le monde finiront par nous obliger à affiner nos diagnostics et à produire des protocoles de traitements plus adaptés. »

Ces recherches résultent d’une collaboration entre les laboratoires de Lingchong You, de Deverick Anderson, spécialiste des maladies infectieuses à la Duke School of Medicine, et de Grégory Batt chercheur chez Inria et à l’Institut Pasteur. Elles ont étés réalisées par Hannah Meredith, Helena Ma, Allison Lopatkin et Anna Lee du laboratoire de Lingchong You et par Virgile Andreani de l’équipe de Grégory Batt.

Ces recherches ont bénéficié du soutien des Instituts américains de la santé (National Institutes of Health  ; R01GM098642, R01GM110494, R24DK110492), du Bureau des recherches de l’Armée américaine (Army Research Office  ; W911NF-14-1-0490), de la Fondation David et Lucy Packard , de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR-16-CE33-0018, ANR-16-CE12-0025) et du Programme de bourses de recherches supérieures de la Fondation nationale pour la science des États-Unis (National Science Foundation ).

Source

• Applying Ecological Resistance and Resilience to Dissect Bacterial Antibiotic Responses , Science Advances, Dec. 7, 2018
• Par Hannah R. Meredith¹, Virgile Andreani^2,3, Helena R. Ma¹, Allison J. Lopatkin¹, Anna J. Lee¹, Deverick J. Anderson^4,5, Gregory Batt^2,3and Lingchong You^1,6,7

1. Department of Biomedical Engineering, Duke University, Durham, NC, USA.

2. Inria Saclay–Île-de-France, Palaiseau, France.

3. Institut Pasteur, Paris, France.

4. Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA

5. Duke Center for Antimicrobial Stewardship and Infection Prevention, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA.

6. Center for Genomic and Computational Biology, Duke University, Durham, NC, USA.

7. Department of Molecular Genetics and Microbiology, Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA.