Inria partage son expertise avec la biotech bordelaise Ysopia

Dans le cadre de son dispositif d'accompagnement aux entreprises innovantes, soutenu par la région Nouvelle-Aquitaine, l'équipe-projet Pleiade du centre Inria de l'université de Bordeaux s'est rapprochée récemment de la biotech bordelaise Ysopia Bioscience, spécialisée dans la recherche et le développement d’innovations thérapeutiques basées sur le potentiel du microbiome intestinal.

Pour Ysopia, le but de ce partenariat d'une durée de six mois – lancé sous le signe de l'agilité – était de vérifier si un outil développé notamment par les équipes Pleiade et Dyliss (Metage2Metabo) pouvait « aider à identifier une certaine catégorie de bactéries, parmi les centaines d'espèces qui composent le microbiote intestinal et interagissent avec l'organisme », explique Sandrine Claus, directrice scientifique d’Ysopia. Il visait aussi à « permettre de visualiser les étapes métaboliques qui sont portées par des bactéries rares, que l'on appelle "keystones" ».

Pour l'équipe pluridisciplinaire Pleiade –  commune à Inria, au CNRS et à l'INRAE – qui s'intéresse de près à la bio-informatique (aussi appelée biologie computationnelle), le sujet de recherche était particulièrement motivant d'un point de vue scientifique : il permettait de discuter des méthodologies existantes avec des biologistes et de les confronter à de nouvelles données brutes, afin de caractériser les besoins de la communauté et d'identifier les nouveaux développements à réaliser. « Nous travaillons, par exemple, sur les technologies permettant de modéliser et d'analyser les interactions entre les très nombreux micro-organismes qui composent les écosystèmes microbiens », précise Clémence Frioux, chargée de recherche au sein de cette équipe.

À partir des données à grande échelle, liées au séquençage de l’ADN de ces bactéries (aussi appelé métagénome), Pleiade a réussi à inférer des hypothèses sur le fonctionnement du microbiote intestinal. L'équipe a proposé « des outils et des méthodes permettant d'identifier, parmi des centaines ou des milliers d'espèces de bactéries, celles dont les rôles sont particulièrement importants pour certaines fonctions métaboliques ». Le métabolisme correspond aux réactions chimiques qui se produisent à l'intérieur des cellules et leur permettent de se maintenir en vie ou de se développer. Il est représenté sous la forme de réseaux dans les modèles bio-informatiques.

« Notre but est d'essayer de comprendre s'il y a des liens entre des perturbations de l'écosystème bactérien et certaines pathologies, comme l'obésité ou la maladie de Crohn » (une maladie inflammatoire chronique du tube digestif) », indique Sandrine Claus. Il s’agit aussi, si possible, de développer en conséquence des biothérapies qui permettront prochainement de traiter l'obésité et les troubles associés (tels les risques cardiovasculaires, le diabète de type 2…).

C'est le cas, par exemple, avec une biothérapie orale, testée récemment avec succès par Ysopia, qui est basée sur une souche bactérienne vivante, unique, et essentielle (Christensenella minuta). Il a en effet été établi, grâce à de récentes études épidémiologiques, que cette bactérie tend à disparaître dans le microbiote intestinal des personnes qui souffrent d'obésité. On parle dès lors d'une dysbiose, qui correspond à un déséquilibre de la biodiversité de la flore intestinale.

Ysopia a confié à Pleiade les données brutes obtenues à partir de plusieurs études de séquençage menées sur des souris (ayant absorbé, ou pas, la bactérie Christensenella minuta). « Je me suis chargée d'installer plusieurs outils utilisés par l'équipe sur la plate-forme de calcul scientifique PlaFRIM, souligne Eloïse Guillem, ingénieure développement logiciel au SED (Service d'expérimentation et de développement) du centre Inria de l'université de Bordeaux. On parle de big data (données massives) et l'une des difficultés était donc de déployer les logiciels de Pleiade et de la communauté bio-informatique sur une partie du supercalculateur dotée d'une grande capacité de mémoire, sans que cela ne crée d'interférences avec les calculs effectués parallèlement par d'autres chercheurs. »

Les calculs ont pu débuter juste après le transfert des données. « Je me suis appuyée sur des outils bio-informatiques et nos algorithmes maison pour modéliser les réseaux métaboliques des bactéries présentes dans les échantillons de microbiotes intestinaux murins [venant de souris] ainsi que les interactions entre ces bactéries », ajoute de son côté Clémence Frioux. Le but : analyser le potentiel fonctionnel de chaque microbiote, en caractérisant les activités métaboliques susceptibles d’être réalisées par ces bactéries.

Les résultats de ces calculs ont donné lieu à plusieurs hypothèses sur les fonctions portées par les bactéries "keystones", présentées à Ysopia qui développe (à partir de bactéries vivantes, reproduites dans des fermenteurs) des médicaments contre des pathologies chroniques et invalidantes. « L'objectif principal de notre collaboration était la validation de l'outil Metage2Metabo de Pleiade – qui a déjà donné lieu à une publication [en anglais] dans la prestigieuse revue scientifique eLife – et il a été atteint, conclut Sandrine Claus. Il s'agit d'un outil open source, en téléchargement gratuit, et nous allons continuer de l'utiliser, notamment pour traiter de nouveaux échantillons cliniques. »

D'autant que les recherches d'Ysopia Bioscience ne se limitent pas aux traitements contre l'obésité et la maladie de Crohn. L'entreprise – qui dispose d’un laboratoire à l’hôpital Xavier Arnozan, à Pessac – a déjà entrepris d'autres recherches sur des biothérapies contre l'asthme ou les dysfonctionnements de l'axe intestin-cerveau (la signalisation biochimique qui se produit entre le tractus gastro-intestinal et le système nerveux central)… Les perspectives thérapeutiques sont nombreuses et ne demandent qu'à être confirmées. Cette première coopération pourra ainsi donner lieu à d’autres types de collaborations de recherche entre Ysopia et Inria.